GENTHERAPIE:  REALITEIT  of  TOEKOMSTMUZIEK?

Vanaf de negentiende eeuw heeft men langzamerhand het inzicht gekregen dat veel aspecten van ziekte en gezondheid grotendeels worden bepaald door onze genetische constitutie. Wat wil dat eigenlijk zeggen? De eigenschappen van elke menselijke cel zijn vastgelegd in de genen. Deze bevinden zich in de chromosomen in de kern van elke menselijke, dierlijke of plantaardige cel. Een mens heeft in elke cel altijd 23 chromosoomparen, namelijk 44 chromosomen waarvan er telkens twee gelijk zijn en de twee geslachtschromosomen: een X- én een Y-chromosoom bij de man, of twee X-chromosomen bij de vrouw. Een chromosoom is een soort draadvormige structuur die voornamelijk uit DNA (letterlijk ‘deoxyribonucleic acid’, in het Nederlands desoxyribonucleïnezuur genoemd) en eiwitten bestaat. Elk DNA-molecuul is opgebouwd uit vele duizenden nucleotiden, die elk bestaan uit drie bouwstenen: een suiker (desoxyribose), een fosfaatgroep en één van de vier stikstofhoudende basen adenine (A), cytosine (C), guanine (G) of thymine (T). DNA bestaat gewoonlijk uit twee spiraalvormig gewonden ketens van nucleotiden, de dubbele helix, die zodanig zijn gepaard dat A altijd tegenover T ligt en C tegenover G. Een gen is een stuk(je) DNA dat de code bevat voor de aanmaak van één bepaald eiwit. Dat kan een eiwit zijn dat als celbestanddeel fungeert, maar het eiwit kan ook als enzym of als hormoon een functie hebben in het lichaam. De volgorde van de basen in het DNA bepaalt de structuur van het te vormen eiwit. Een gen bestaat gemiddeld uit enkele honderden basenparen.

Veel  ziekten  met  genetische  oorzaak

Duizenden genen (met elk een andere code voor een specifiek eiwit) liggen in de vorm van een lang snoer op het chromosoom. Het complex van genen in de celkern wordt genoom genoemd en is dus verantwoordelijk voor alle erfelijke factoren. Het menselijke genoom bestaat uit circa 21.000 afzonderlijke genen, met in totaal ongeveer drie miljard DNA-basenparen. Het zogeheten ‘Humaan Genoom Project’ is er in 2001 in geslaagd het gehele menselijke genoom in kaart te brengen. En dat biedt volgens vele deskundigen nogal wat mogelijkheden om de geneeskunde verder te ontwikkelen. Op de keper beschouwd is ziekte immers niets anders dan een veranderde werking van eiwitten. Een enzym dat ontbreekt of niet goed werkt, kan bijvoorbeeld grote gevolgen hebben voor het functioneren van bepaalde lichaamscellen of weefsels. Een ontbrekend of slecht werkend enzym is doorgaans het gevolg van een ‘defect’ gen dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van dat enzym. Ziekten als cystische fibrose (taaislijmziekte), hemofilie (bloederziekte) of spierdystrofie (spierafbraak) zijn zogenoemde monogenetische erfelijke ziekten, waarbij door het niet of niet goed functioneren van één enkel gen een essentieel eiwit of enzym ontbreekt. De gevolgen van zo’n gendefect zijn meestal zeer ernstig.
De meeste ziekten zijn niet het gevolg van één enkel gendefect, maar zijn te wijten aan de interactie tussen vele verschillende genen en invloeden uit de omgeving. Een bekend voorbeeld is zwaarlijvigheid of overgewicht. Hoewel iedereen dikker wordt als hij meer gaat eten, komen sommige mensen extreem veel aan, terwijl anderen van precies dezelfde hoeveelheid voedsel slechts een paar pond zwaarder worden. De omgevingsfactor (veel eten) is hier dus van invloed, maar ook de genetische aanleg. Tot de ziekten waarbij zowel genetische factoren als omgevingsfactoren een rol spelen, behoren verschillende vormen van kanker, diabetes (suikerziekte), hart- en vaatziekten, reumatoïde artritis, depressie, schizofrenie en allerlei ouderdomsaandoeningen. In de komende jaren zal geprobeerd worden de genetische component van deze ziekten te ontrafelen. Op basis van de complete basenvolgorde van het menselijk genoom zouden alle individuele variaties kunnen worden opgespoord en worden vergeleken met de symptomen per ziektebeeld in de bevolking. Hoewel alle mensen voor 99,9 procent genetisch identiek zijn, bepaalt de resterende 0,1 procent de onderlinge verschillen. Dat betekent nog altijd drie miljoen verschillende variaties in DNA-bouwstenen. Met behulp van geavanceerde computerbestanden kunnen vervolgens de gengegevens van zieke mensen worden vergeleken met die van gezonde mensen om de genetische variaties die bijdragen aan een ziekte, in kaart te brengen.

Therapeutische  hemelfietserij?

Als op een bepaald moment alle genetische variaties die op enigerlei wijze bijdragen aan een ziekte bekend zijn, hebben we dan al meteen betere geneesmiddelen? Voorlopig beslist niet. We hebben dan echter wel een specifiek aangrijpingspunt om van daaruit een specifiek geneesmiddel te ontwikkelen. Dit nieuwe onderzoeksgebied heet farmacogenomie. De verwachting is dat het zeker nog vele jaren zal duren voordat de eerste bruikbare medicijnen die op deze wijze zijn ontworpen, bij patiënten kunnen worden toegepast.
Een geheel andere insteek is de zogenoemde gentherapie. Het idee is simpel: als een kind wordt geboren met een ernstige ziekte die wordt veroorzaakt door een gendefect, ligt het voor de hand de zieke cellen te voorzien van een gezond gen, waarmee het defect wordt opgeheven. In principe biedt deze zogeheten somatische gentherapie niet alleen mogelijkheden voor de behandeling van aangeboren ziekten, maar ook voor ziekten die op latere leeftijd ontstaan. Toch is het gemakkelijker gezegd dan gedaan. Het grootste probleem vormt het transport van het ‘therapeutische’ (gezonde) gen naar de kern van de te repareren cel. Het heeft geen enkele zin de therapeutische genen via de mond in te nemen. DNA wordt nu eenmaal afgebroken in het maag-darmkanaal. Om dezelfde reden heeft ook het rechtstreeks injecteren van genen in de bloedbaan weinig zin. In sommige gevallen kan wél gebruik worden gemaakt van een virus. Virussen zijn eigenlijk verpakte brokjes DNA met als specialisatie andere cellen binnen te dringen. Met behulp van recombinant-DNA-technieken is het mogelijk het therapeutische gen in te bouwen in het DNA van het virus. Daarbij wordt het virus dusdanig verzwakt dat het de mens niet meer ziek maakt, maar toch het vermogen behoudt het gewenste DNA af te leveren in de celkern. Bij een andere methode, die vooral de laatste tijd wordt toegepast om genen in cellen van patiënten te brengen, maakt men gebruik van polymeren of liposomen, minuscule vetbolletjes die met de celmembraan van de cel versmelten, waarna het gen in de celkern terechtkomt.

In sommige gevallen kan deze gehele procedure buiten het lichaam worden uitgevoerd, bijvoorbeeld bij een ziekte met afwijkende bloedcellen. De voorlopers van deze cellen (stamcellen) kunnen worden geïsoleerd en buiten het lichaam verder worden gekweekt, terwijl ze van een nieuw gen worden voorzien. Daarna worden ze weer in het lichaam teruggeplaatst. Meestal is deze zogeheten ex-vivomethode echter niet mogelijk. Hersencellen of de cellen van de longen zijn op deze manier niet te bereiken. Daarvoor moeten in-vivomethoden worden ontwikkeld.
Hoewel de gentherapie als een van de meest belovende ontwikkelingen in de geneeskunde wordt beschouwd, staat het geheel nog in de kinderschoenen en is er weinig ervaring met toepassing bij de mens. De meeste aandacht gaat voorlopig uit naar toepassingen bij kanker en hart- en vaatziekten. Bij deze ziekten zijn op dit moment al enkele (bescheiden) successen geboekt. Er moeten echter nog veel problemen worden opgelost voordat gentherapie echt een concreet alternatief is voor de bestaande geneesmiddelen. Therapeutische hemelfietserij? Nee, niet meer, daarvoor zijn de tot nu toe verrichte onderzoeken te veelbelovend, ondanks alle huidige onvolkomenheden.

Terug