Terug

KANKER

CHEMOTHERAPIE

Sinds de tweede helft van de twintigste eeuw wordt kanker met medicijnen behandeld (chemotherapie). In principe worden hiervoor drie typen medicijnen gebruikt:

• cytostatica (groeiremmers, ook wel oncolytica genoemd);

• hormonen en antihormonen;

• immunomodulantia (middelen die de afweer beïnvloeden).

Van deze middelen hebben de cytostatica de ingrijpendste werking op de ongecontroleerde groei van tumorcellen, maar ook op de groei van normale, gezonde cellen, waardoor dus veel bijwerkingen kunnen optreden. Tussen 1940 en 2003 zijn in Nederland ongeveer vijftig verschillende cytostatica geregistreerd. Hormonen en antihormonen hebben alleen effect op tumoren met een hormoonafhankelijke groei, zoals borstkanker, baarmoederkanker en prostaatkanker. Daarnaast zijn corticosteroïden (zie ook 'Bijnierschorshormonen' in de sectie 'Hormonen en Stofwisseling') van groot belang bij de behandeling van diverse vormen van bloedkanker zoals leukemie. Immunomodulantia zijn vooral de laatste tijd belangrijk geworden, nadat bleek dat door stimulatie van het afweersysteem tumorcellen kunnen worden herkend en vernietigd. Deze therapie is nog volop in ontwikkeling.

Cytostatica
Stoffen die de celdeling remmen, noemt men cytostatica. Ze zijn bedoeld om de groei van de tumorcellen tot staan te brengen, maar ook om de kans op uitzaaiingen (metastasen) te remmen. Wanneer de niet-zichtbare uitzaaiingen (micrometastasen) worden vernietigd, neemt de kans op volledige genezing toe. De vele cytostatica die worden gebruikt, hebben vaak zeer verschillende effecten op de stofwisseling van kankercellen. Meestal grijpen ze in op verschillende stadia van de (ongeremde) celdeling. Er is vastgesteld dat er grote verschillen bestaan in de gevoeligheid van bepaalde kankersoorten voor deze middelen. Zo kunnen bepaalde vormen van leukemie bij kinderen, lymfeklierkanker (ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin), vruchtvlieskanker en zaadbalkanker zeer goed met cytostatica worden behandeld, terwijl maagkanker, melanoom (een bepaalde vorm van huidkanker), botkanker, de meeste vormen van longkanker en alvleesklierkanker nauwelijks reageren.
Op grond van het werkingsmechanisme kunnen cytostatica als volgt worden onderverdeeld.

• Alkylerende cytostatica. Deze stoffen hebben een grote invloed op de DNA-strengen in de celkern, waardoor het proces van de DNA-verdubbeling – een essentiële stap in de celdeling – wordt verstoord. Voorbeelden van alkylerende cytostatica zijn busulfan (Busilvex®, Myleran®), chloorambucil (Leukeran®), cyclofosfamide (Endoxan®), dacarbazine (Deticene®) en temozolomide (Temodal®).

• Antimetabolieten. Dit zijn middelen die chemisch sterk lijken op lichaamseigen stoffen (zoals DNA-bouwstenen) die bij de stofwisseling van de cel een rol spelen. Ze worden ‘per ongeluk’ tijdens de celdeling ingebouwd, waardoor verdere celdelingen worden verstoord. Bekende antimetabolieten zijn capecitabine (Xeloda®), cytarabine (Alexan®), fluorouracil (Fluracedyl®), gemcitabine (Gemcirena®, Gemzar®), mercaptopurine (Puri-Nethol®) en methotrexaat (Emthexate®, Metoject®, MTX).

• Antimitotische cytostatica. Deze stoffen remmen de celdeling (mitose) op een zeer speciale manier. Het gaat om zogenaamde vinca-alkaloïden, zoals vinblastine (Blastivin®), vincristine en vinorelbine (Navelbine®, Navirel®), en om taxanen zoals docetaxel (Taxotere®) en paclitaxel (Paclitaxin®).

• Antitumorantibiotica. Net als antibiotica die werkzaam zijn tegen infecties, worden deze stoffen door micro-organismen gemaakt. Ze beschadigen het DNA, waardoor de celdeling wordt geremd. Bleomycine, daunorubicine (Cerubidine®), doxorubicine (Caelyx®, Doxorubin®, Myocet®), mitomycine (Mitomycin-C Kyowa®) en mitoxantron zijn hiervan voorbeelden.

• Topo-isomeraseremmers. Topo-isomerasen zijn enzymen die een rol spelen bij de regulatie van de ruimtelijke vorm van het DNA in de verschillende fasen van de celdeling. Worden deze enzymen geremd, dan wordt de celdeling ingrijpend beïnvloed. Voorbeelden zijn etoposide (Eposin®, Toposin®, Vepesid®) en irinotecan (Campto®).

• Overige cytostatica. Tot deze groep behoren stoffen die weer heel andere werkingsmechanismen hebben en die hun cytostatische werking bepalen. Asparaginase (Paronal®) is hiervan een voorbeeld, evenals de platinabevattende cytostatica als carboplatine (Carbosin®), cisplatine (Platosin®) en oxaliplatine (Eloxatin®, Oxalisin®).

Het is gebleken is dat een combinatie van verschillende typen cytostatica vaak veel betere resultaten heeft dan het gebruik van één, maximaal gedoseerd middel. Het idee erachter is dat men middelen gebruikt die op verschillende plaatsen effect hebben op de celstofwisseling van de woekerende kankercellen, waardoor de kans dat er meer kankercellen worden vernietigd groter wordt. Dit effect geldt niet alleen voor het therapeutische resultaat, maar waarschijnlijk ook voor het optreden van de bijwerkingen. Er wordt geprobeerd cytostatica te combineren met bijwerkingen die elkaar niet ‘overlappen’. De middelen kunnen dan ook lager worden gedoseerd dan wanneer ze als enkelvoudig middel zouden worden toegepast.

Bijwerkingen
Alle cytostatica veroorzaken (veel en soms heftige) bijwerkingen. Deze bijwerkingen hebben te maken met de remming van de groei van normale, gezonde (snel delende) cellen in het lichaam. De cellen en weefsels die het meest worden aangetast, zijn de beenmergcellen, het slijmvlies van het maag-darmkanaal en de haarcellen.

Bloedcellen
De aantasting van het beenmerg leidt tot een verminderde aanmaak van rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes. Een tekort aan rode bloedcellen noemt men bloedarmoede (anemie), waardoor moeheid en algehele malaise ontstaan. Een tekort aan witte bloedcellen leidt tot een grotere kans op infecties met virussen, bacteriën en schimmels (zie ook 'Ziekteverwekkers & Antibiotica' in de sectie 'Infectieziekten'). Zijn er te weinig bloedplaatjes, dan is de bloedingsneiging verhoogd. Dit uit zich in blauwe plekken, tandvleesbloedingen, hevige menstruaties en huidbloedinkjes. Om de beenmergcellen zo veel mogelijk te laten herstellen, worden tussen de cytostaticakuren perioden (enkele weken tot maanden) ingelast waarin geen cytostatica worden toegediend. Om het herstel te versnellen, kan ook een stamceltransplantatie (in het onderdeel 'Inleiding' in deze sectie 'Kanker') worden uitgevoerd. Ook het dagelijks per injectie toedienen van groeifactoren voor het beenmerg komt in aanmerking, zoals darbepoëtine (Aranesp®), epoëtine (Abseamed®, Binocrit®, EPO, Eporatio, Eprex®, NeoRecormon®, Retacrit®), filgrastim (Neupogen®, Ratiograstim®) en lenograstim (Granocyte®).

Maag-darmkanaal
Ook het slijmvlies van het maag-darmkanaal is gevoelig voor de werking van cytostatica. Het hele traject van het spijsverteringskanaal, dus van kop tot kont, kan worden aangetast. Klachten over geïrriteerd mondslijmvlies (kleine zweren), slikklachten, misselijkheid en braken en diarree komen vaak voor. Misselijkheid en braken kunnen bestreden worden met anti-emetica (zie ook 'Maagaandoeningen' in de sectie 'Spijsvertering & Lever'). Meestal gebruikt men dan een zogenaamde 5HT₃-receptorantagonist zoals granisetron (Kytril®), ondansetron (Zofran®) of tropisetron (Novaban®) in combinatie met een corticosteroïd zoals dexamethason (Dexamethason Capsules FNA, Oradexon®). Bij zeer heftige misselijkheid en braken kan daar nog aprepitant (Emend®, Ivemend®) aan toegevoegd worden. Bij lichtere cytostaticakuren kan ook domperidon (Maagklachten/Misselijkheid Tabletten Domperidon®, Motilium®) of metoclopramide (Primperan®) worden gebruikt.

Haar
Veel cytostatica veroorzaken haaruitval, maar deze bijwerking is niet bij alle middelen even sterk. Nadat de chemotherapie is gestaakt, ziet men dat de haargroei zich na acht tot negen weken vrijwel altijd herstelt. Na drie tot zes maanden is de beharing meestal weer normaal. Een gunstige bijkomstigheid is, dat het nieuwe haar – vooral bij ouderen – wat kleur en vorm betreft er vaak jeugdiger uitziet; het is gekrulder en soms minder grijs. In een enkel geval verandert de kleur van het haar zelfs volledig.
Men heeft tot nu toe diverse methoden beproefd om kaalheid door cytostatica tegen te gaan. Het beste resultaat leverde afkoeling van de hoofdhuid op tijdens de infusie van deze middelen. De koeling vindt plaats via een met een koelmachine verbonden flexibele hoofdkap waar koelvloeistof in circuleert. De hoofdhuidkoeling wordt 30 min. voorafgaande aan de infusie gestart en vervolgens meestal gedurende 90 min. voortgezet. De huidige studies naar het effect van hoofdhuidkoeling laten positieve resultaten zien met een gemiddeld succesvol resultaat bij circa 50% van de patiënten.

Behalve de genoemde ‘algemene’ bijwerkingen kunnen bepaalde cytostatica hun eigen specifieke bijwerkingen hebben. Welk type bijwerking optreedt en hoeveel last men er van heeft, hangt af van het cytostaticum dat wordt gebruikt en van de sterkte van de chemotherapie. Bijwerkingen op het hart, de nieren en urinewegen, de lever, de longen, het zenuwstelsel en de vruchtbaarheid zijn zeker mogelijk. Ook is duidelijk geworden dat langdurig gebruik van vooral alkylerende cytostatica kan leiden tot het ontstaan van een tweede (secundaire) kankersoort. Meestal gebeurt dat vele jaren later en vooral wanneer de cytostatica gecombineerd werden met bestraling.

Hormonen en antihormonen
Sommige kankersoorten zijn erg gevoelig voor hormonen of juist voor stoffen die de werking van hormonen tegengaan, de antihormonen. Dat geldt vooral voor borstkanker en prostaatkanker.

Sommige vormen van borstkanker hebben het vrouwelijke geslachtshormoon oestradiol nodig om te kunnen groeien. Daarbij moet men zich realiseren dat de ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken bij de vrouw in de puberteit, zoals de borstvorming, sterk wordt beïnvloed door de vrouwelijke geslachtshormonen (oestrogenen), waaronder oestradiol (in het onderdeel 'Geslachtshormonen' in de sectie 'Hormonen & Stofwisseling'). Met de anti-oestrogenen tamoxifen (Nolvadex®) en fulvestrant (Faslodex®) wordt de werking van het oestradiol geblokkeerd, waardoor de tumor in omvang kan afnemen. Een andere optie bij vrouwen na de overgang (menopauze) is de behandeling met zogenoemde aromataseremmers. Dit zijn stoffen die de vorming van oestrogenen remmen, waardoor de concentraties oestrogenen nog lager worden dan ze na de overgang al zijn. Daardoor neemt de groei van oestrogeengevoelige tumorcellen af. Voorbeelden van aromataseremmers zijn anastrozol (Arimidex®), exemestaan (Aromasin®) en letrozol (Femara®). Omdat men bij borstkanker bij voorkeur een operatie uitvoert, al dan niet in combinatie met radiotherapie, worden tamoxifen en aromataseremmers vooral gebruikt als aanvullende (adjuvante) behandeling om de groei van eventuele oestrogeengevoelige uitzaaiingen te elimineren. Daarnaast kunnen bij patiënten bij wie reeds uitzaaiingen zijn ontstaan, langdurige onderbrekingen van de kankeractiviteit (remissies) worden bereikt.

Op dezelfde wijze kan prostaatkanker bij mannen worden geremd met een anti-androgeen - androgenen (in het onderdeel 'Geslachtshormonen' in de sectie 'Hormonen en Stofwisseling') zijn stoffen met eenzelfde werking als testosteron, het mannelijke geslachtshormoon - of eventueel een oestrogeen, een van de twee vrouwelijke geslachtshormonen. Bicalutamide (Casodex®),  cyproteron (Androcur®), flutamide en nilutamide (Anandron®) zijn middelen met zo’n anti-androgene werking. Ze worden soms als alternatief voor de operatieve behandeling toegepast, maar vooral ook als er sprake is van testosterongevoelige uitzaaiingen. Eenzelfde effect kan worden bereikt met middelen die de hormoonsecretie vanuit het hersenaanhangsel (hypofyse) blokkeren, waardoor de vorming van testosteron in de teelballen wordt geremd. Voorbeelden van dergelijke stoffen zijn busereline (Suprefact®), gosereline (Zoladex®), leuproreline (Eligard®, Lucrin®) en triptoreline (Decapeptyl®, Pamorelin®, Salvacyl®).

De corticosteroïden (in het onderdeel 'Bijnierschorshormonen' in de sectie 'Hormonen en Stofwisseling') nemen een belangrijke plaats in bij de behandeling van de diverse vormen van leukemie (bloedkanker) en lymfeklierkanker (ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin). Eigenlijk gaat het dan altijd om combinaties van het corticosteroïd prednison (Lodotra®) met verschillende cytostatica. De genezingspercentages zijn tamelijk hoog, vooral bij leukemie bij kinderen.

De bijwerkingen van hormonen en antihormonen lopen nogal uiteen en zijn afhankelijk van de functie van het hormonaalgevoelige systeem dat ze beïnvloeden. Ze hebben in ieder geval veel minder ernstige bijwerkingen dan cytostatica. Een behandeling met hormonen of antihormonen kan men dan ook gedurende een veel langere periode (maanden tot jaren) geven.

Immunomodulantia
Deze stoffen beïnvloeden (moduleren: stimuleren of onderdrukken) de functie van het afweersysteem. Ze behoren tot de zogenaamde 'biologicals' waarmee een gevarieerde groep van geneesmiddelen wordt bedoeld die met geavanceerde technieken (o.a. recombinant-DNA-technologie) bereid worden uit natuurlijke eiwitten (of fragmenten daarvan) zoals antistoffen (antilichamen) en cytokines, stoffen die een belangrijke rol spelen bij de immunologische afweer. Ze worden vooral toegepast bij sommige autoimmuunziekten (o.a. reumatoïde artritis, psoriasis, multiple sclerose), chronische darmontstekingen (ziekte van Crohn) en kanker.

Interferon-alfa (Roferon A®, Intron A®) is van oorsprong een lichaamseigen stof die niet alleen gezonde cellen beschermt tegen de schadelijke effecten van virusdeeltjes, maar via het afweersysteem ook de celdeling onderdrukt. Bij kanker wordt het momenteel nog slechts op bescheiden schaal toegepast. Patiënten met de ziekte van Kahler, een soort beenmergkanker, krijgen het wel eens voorgeschreven. Bij chronische hepatitis B en C is het in veel gevallen een eerste keuze middel. Aldesleukine (Proleukin®) is een interleukine-2, een lichaamseigen groeifactor voor bepaalde witte bloedcellen (T-lymfocyten), terwijl het ook andere cellen van het afweersysteem activeert. Door deze stimulatie van het afweersysteem worden kankercellen vernietigd. Aldesleukine wordt momenteel alleen gebruikt bij de behandeling van uitgezaaide nierkanker. Mogelijk heeft het ook (enig) effect op het melanoom (een bepaald type huidkanker).

BCG (Oncotice®) is oorspronkelijk een vaccin tegen tuberculose (in het onderdeel 'Luchtweginfecties' in de sectie 'Luchtwegen & Ademhaling'). Doordat het een stimulerende werking op het afweersysteem heeft, kan het worden toegepast bij blaaskanker. Het middel wordt dan via een katheter in de blaas gebracht. Iets dergelijks geldt voor het eiwit immunocyanine (Immucothel®), een stabiele modificatie van de bloedkleurstof hemocyanine van een zeeslak.

Een andere aanpak wordt gevormd door het gebruik van zogenaamde monoklonale antistoffen (ook wel monoklonale antilichamen genoemd). Dit zijn eiwitachtige stoffen die gemaakt worden door een kloon afkomstig van één enkele B-lymfocyt (=antistofproducerende witte bloedcel). Monoklonale antistoffen activeren het immuunsysteem niet, maar vallen de kankercellen rechtstreeks aan. De antistoffen herkennen kankercellen (of andere afwijkende cellen in het lichaam), hechten zich eraan en vernietigen ze. Alemtuzumab (MabCampath®) kan worden toegepast bij chronisch vormen van leukemie en bij multiple sclerose (MS). In combinatie met bepaalde cytostatica is de monoklonale antistof bevacizumab (Avastin®) geregistreerd voor borstkanker, darmkanker, longkanker en nierkanker, terwijl cetuximab (Erbitux®) alleen geregistreerd is voor de behandeling van uitgezaaide vormen van darmkanker. Rituximab (Mabthera®) wordt toegepast bij lymfeklierkanker (non-Hodgkin lymfoom), chronische leukemie en reumatoïde artritis. Trastuzumab (Herceptin®) is eveneens een monoklonale antistof met een effect op een bepaalde receptor (de zogenoemde HER-2-receptor) aan het celoppervlak van borstkankercellen. Wordt de activiteit van deze receptoren geremd, dan zal ook de ongeremde celgroei afnemen. Trastuzumab wordt alleen gebruikt bij vrouwen met uitgezaaide borstkanker, die al enige cytostaticakuren hebben ondergaan en bij wie een overmaat aan HER-2-receptoren aantoonbaar is. Trastuzumab kan dan als enkelvoudig middel rechtstreeks in de bloedbaan (intraveneus) worden toegediend via een infuusvloeistof. Soms wordt het ook gecombineerd met chemotherapie, meestal met een taxaan (zie ook cytostatica hierboven).

De genoemde medicaties zijn voor een deel nog experimenteel. De werking van deze en nog nieuwere immunomodulantia en biologicals wordt nog volop bestudeerd. Recent is bijvoorbeeld gebleken dat een vaccin tegen het papillomavirus, dat een rol speelt bij het ontstaan van baarmoederhalskanker, effectief is deze vorm van kanker te voorkomen.

Externe links:
    http://www.fk.cvz.nl (Farmacotherapeutisch Kompas)

Terug